Microbiota e ormoni sessuali

La ricerca scientifica ha dimostrato che i microbi intestinali regolano molti aspetti della fisiologia umana, compresa la permeabilità intestinale, l’assorbimento dei nutrienti dal cibo e il sistema immunitario.

Negli ultimi anni si è indagato sul metabolismo ormonale mediato da parte della bio-diversità dei ceppi batterici del microbiota intestinale, il quale potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nella regolazione del corretto equilibrio degli ormoni sessuali maschili e femminili così come altre molecole coinvolte dal sistema endocrino.

Studio
“Il livello sierico di ormone steroideo sessuale è associato alla diversità e ai profili del microbioma intestinale umano”
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30940469/

Il microbiota svolge un ruolo nella fisiologia dell’ospite, inclusa la funzione endocrina.

L’attuale studio indaga sulla relazione tra microbi intestinali e livelli sierici di testosterone negli uomini e di estradiolo nelle donne.

Il microbiota fecale da un totale di 57 uomini (n = 31) e donne (n = 26) è stato valutato utilizzando il sequenziamento del gene rRNA 16s. Sulla base dei livelli sierici di testosterone ed estradiolo rispettivamente negli uomini e nelle donne, i partecipanti sono stati divisi in tre gruppi: Basso, Medio e Alto. Le comunità di microbiomi sono state analizzate in funzione dell’ormone steroideo del sesso appartenente. Uomini e donne nel gruppo ALTO ospitavano comunità microbiche intestinali più diverse di altri. Negli uomini, l’abbondanza di Acinetobacter, Dorea, Ruminococcus e Megamonas era significativamente correlata ai livelli di testosterone. Le donne nel gruppo ALTO hanno più Bacteroidetes e meno Firmicutes phyla rispetto a quelle del gruppo BASSO. I generi Slackia e Butyricimonas erano significativamente correlati ai livelli di estradiolo. Questi risultati dimostrano che i livelli degli ormoni steroidei sessuali sono correlati con la diversità e la composizione microbica intestinale.

Ormoni femminili

Studi recenti ci dicono quindi che anche i microbi intestinali sono coinvolti nel metabolismo degli estrogeni.

Gli estrogeni, nelle donne, regolano la funzione riproduttiva femminile, la massa grassa e la differenziazione degli adipociti, la salute cardiovascolare, il turnover osseo, la ritenzione di liquidi, la replicazione cellulare e esplicano molte altre funzioni di fondamentale importanza per l’organismo.

Sono ormoni steroidei femminili, ma rivestono le stesse importanti funzioni anche nel maschio quando sono in corretto equilibrio e in giusto rapporto con i livelli di testosterone.
Gli estrogeni circolanti derivano, nell’uomo, dall’aromatizzazione degli androgeni circolanti. Il complesso enzimatico conosciuto come aromatasi è responsabile dell’aromatizzazione dell’anello A degli androgeni che comporta la trasformazione in sostanze ad attività estrogenica. La trascrizione del gene per l’aromatasi e l’espressione dell’enzima aromatasi avviene in un ampio numero di tessuti, come i testicoli, il tessuto adiposo, il muscolo, il fegato, il cervello, i follicoli piliferi, i fibroblasti etc. L’azione degli estrogeni si esplica attraverso il loro legame a recettori specifici. A differenza di quanto si crede, come nella donna, anche nell’uomo rivestono un ruolo fondamentale quando sono mantenuti nel range giusto soprattutto per la salute cardiovascolare, densità e mineralizzazione ossea, massa muscolare, libido, funzionalità erettile, benessere psicologico.

Estroboloma

L’estroboloma è l’insieme di batteri in grado di modulare il ricircolo enteroepatico di estrogeni e influenzare così i livelli circolanti di questi ormoni e la loro escrezione.

I batteri dell’estroboloma producono la β-glucuronidasi, un enzima che deconiuga gli estrogeni e li trasforma nella loro forma attiva, capace di legarsi ai recettori degli estrogeni e influenzare così i processi estrogeno dipendenti.

Questi batteri normalmente comprendono una piccola proporzione del microbiota intestinale e consistono in specie del genere Clostridium.
Se siamo in situazione di eubiosi, l’estroboloma produce la giusta quantità di β-glucuronidasi e l’omeostasi degli estrogeni è mantenuta.
Se invece esiste una disbiosi intestinale, l’attività della β-glucuronidasi può essere alterata con conseguente carenza o eccesso di estrogeni liberi.

La disbiosi intestinale altera l’estroboloma che a sua volta influenza negativamente l’omeostasi estrogenica, altera il metabolismo degli zuccheri e dei lipidi aprendo la via ad una serie di patologie croniche come obesità, problematiche cardiovascolari, osteoporosi, disturbi del ciclo, vaginiti, policistosi ovarica, endometriosi, disturbi cognitivi, ecc.

Endometriosi

L’endometriosi, una condizione estrogeno-dipendente caratterizzata dalla crescita di tessuto endometriale al di fuori dell’utero, è associata spesso alla disbiosi intestinale.
L’estroboloma della donna affetta da endometriosi è ricco di batteri produttori di β-glucuronidasi e questo porta ad un aumento degli estrogeni circolanti che a loro volta peggiorano l’infiammazione. In queste donne, oltre che nell’intestino, è stata riscontrata una disbiosi anche a livello vaginale ed endometriale, caratterizzata da riduzione dei lattobacilli e aumento di batteri gram-negativi potenzialmente patogeni, situazione che potrebbe ulteriormente aggravare lo squilibrio ormonale.

Gli estrogeni agiscono come molecole di segnalazione attraverso diversi percorsi, tra cui i percorsi canonici (recettori alfa e beta) e meccanismi non canonici. I recettori per gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nei tessuti. Nel fegato, gli estrogeni subiscono l’interconversione E2 e E1 e il metabolismo del primo passaggio. La coniugazione epatica di estrogeni consente l’escrezione biliare di estrogeni coniugati e metaboliti dell’estrogeno coniugato nel tratto gastro-intestinale in cui beta-glucuronidasi, glucosidasi, e idrossisteroide deidrogenasi di origine batterica rigenerano forme “libere” di tali molecole. La circolazione entero-epatica contribuisce quindi ai livelli plasmatici di estrogeni e dei loro metaboliti.

Un estroboloma arricchito di batteri la cui attività enzimatica è più alta nella funzione deconiugativa e idrossilante porterebbe a maggiori livelli relativi di estrogeni liberi circolanti.

PCOS: sindrome dell’ovaio policistico

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una sindrome caratterizzata da un eccesso di ormoni androgeni, disfunzioni ovariche e anche accompagnata da resistenza all’insulina.

Un’alterazione dell’estroboloma potrebbe influenzare negativamente la patologia attraverso una riduzione dell’enzima beta-glucuronidasi, abbassando ulteriormente gli estrogeni rispetto agli androgeni.

Il meccanismo alla base di questa patologia è però ancora sconosciuto, limitando così lo sviluppo di terapie risolutive.
In uno studio sotto citato si è andato ad indagare l’impatto del microbiota intestinale e dei suoi metaboliti sul meccanismo che regola la disfunzione ovarica e la resistenza all’insulina associate alla sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). È emerso che il Bacteroides vulgatus è ampiamente presente nel microbiota intestinale di pazienti affette da PCOS. Il trapianto di microbiota fecale proveniente da queste donne o da topi colonizzati da Bacteroides vulgatus causa la soppressione delle funzioni ovariche, resistenza all’insulina, un metabolismo degli acidi biliari alterato, una ridotta secrezione di IL-22 e, infine, infertilità.

Il batterio che è maggiormente presente nelle pazienti con PCOS è il Bacteroides vulgatus. È stato inoltre osservato dai ricercatori che quello degli acidi biliari è uno dei pathway metabolici maggiormente influenzato dai cambiamenti del microbiota in caso di PCOS. In particolare, è stato dimostrato che l’acido glicodesossicolico (GDCA) e quello tauroursodesossicolico (TUDCA) sono sostanzialmente ridotti nelle feci e nel siero del gruppo PCOS e che il Bacteroides vulgatus è negativamente correlato alla loro presenza.
La correzione del microbiota intestinale, del metabolismo degli acidi biliari e/o l’aumento dei livelli di IL-22 potrebbero rappresentare un potenziale trattamento per curare la PCOS.

La disbiosi è una condizione frequente nella PCOS, tanto che il trapianto fecale (quindi una modulazione dell’estroboloma) ha migliorato il quadro ormonale in modelli animali.

Ormoni maschili

Secondo le più recenti evidenze scientifiche sembra che ci sia più di una fonte di ormoni steroidei maschili nel corpo: alcuni batteri intestinali possono essere in grado di produrre ormoni maschili.

Studio
“Clostridium scindens: un microbo intestinale umano con un alto potenziale di convertire i glucocorticoidi in androgeni” https://doi.org/10.1194/jlr.M038869

In un lavoro pubblicato sul Journal of Lipid Research, alcuni ricercatori hanno dimostrato che una specie batterica è in grado di converte i glucocorticoidi in androgeni (ormoni steroidei maschili).

I glucocorticoidi dell’ospite che entrano nell’intestino crasso sono metabolizzati da un ceppo batterico isolato con attività acido biliare 7 α-deidrossilante. L’isolato originale, un ceppo denominato “Clostridium 19”, aveva la capacità di tagliare la catena laterale dei 21α,17α-idrossiglucocorticoidi, convertendoli in androgeni C-19.

La varietà Clostridium 19 venne chiamata, in seguito, Clostridium scindens che significa “scindente” ossia “che taglia”. Sono state studiate sia in vitro che in vivo le trasformazioni effettuate sugli acidi biliari dal batterio Clostridium scindens con attività 7 α– deidrossilante. In vitro, Clostridium scindens mostra non solo capacità di 7α-disidrossilazione, ma anche capacità di ossidare altri gruppi idrossilici e ridurre i gruppi chetonici negli acidi biliari primari e secondari.
Questo studio ha rivelato l’acido 12-ossolitocolico come un importante prodotto transitorio nella 7-deidrossilazione di acido colico.
Inoltre, lo studio in vivo ha previsto la colonizzazione con clostridium scindens di una linea di topi gnotobiotici (privi della capacità di 7 α-deidrossilazione degli acidi biliari) studiando la sua trasformazione degli acidi biliari.
L’intestino crasso costituisce una fabbrica per clostridium scindens, dove questo può modificare i glucocorticoidi e convertirli in androgeni.

Nell’intestino, gli steroidi androgeni possono essere ulteriormente modificati da altri membri del microbiota intestinale per produrre derivati del testosterone.

È quindi possibile che questi metaboliti steroidei interagiscano con i recettori nucleari dell’ospite o di altri organismi intestinali. Nei maschi, ad esempio, la ghiandola prostatica è vicina alla parete del retto. Pertanto, gli androgeni prodotti dai batteri intestinali sono in grado di passare passivamente con la possibilità di alterare la normale fisiologia delle cellule prostatiche. Questo potrebbe rappresentare uno dei meccanismi che spiegano la patogenesi dell’ipertrofia prostatica benigna, patologia che riguarda principalmente soggetti maschi di età avanzata.
L’implicazione del lavoro è che clostridium scindens potrebbe svolgere un ruolo importante nel sistema endocrino.

Endoboloma

Studio:
“Endoboloma, un nuovo concetto per determinare l’influenza delle sostanze chimiche interferenti del microbiota (MDC) in relazione alla patogenesi endocrina specifica”.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33329442/

Gli ormoni steroidei endogeni e i prodotti chimici di interferenti endocrini (EDC) interagiscono con il microbiota intestinale attraverso percorsi diversi. L’uso del termine “endoboloma” si riferisce al gruppo dei geni del microbiota intestinale e alle vie coinvolte nel metabolismo degli ormoni steroidei e dell’EDC (interferenti endocrini).
Stati di disbiosi e ridotta diversità del microbiota intestinale possono influire e modificare l’endoboloma con conseguente sviluppo a lungo termine di alcune condizioni fisiopatologiche.

L’endoboloma potrebbe giocare un ruolo centrale nel microbiota intestinale come visto dalla quantità di malattie potenzialmente mediate dall’endoboloma e quindi può essere considerato un utile strumento diagnostico e target terapeutico per future strategie di ricerca funzionale che prevedono l’uso di probiotici di nuova generazione.
Inoltre, è necessario che l’EDC e altri xenobiotici che alterano la composizione microbica intestinale vengano classificati in un sottogruppo denominato “microbiota disgregante” (MDC). Ciò aiuterà a distinguere il ruolo dei contaminanti da altri modificatori naturali del microbiota come quelli contenuti o rilasciati dalla dieta, dall’ambiente, dall’attività fisica e dallo stress. Questi MDC potrebbero avere la capacità di promuovere cambiamenti specifici nel microbiota che alla fine possono provocare malattie sistemiche intestinali e croniche a lungo termine. Il rischio di sviluppare alcuni disturbi associati ai cambiamenti del microbiota intestinale deve essere stabilito determinando sia gli effetti dell’MDC sul microbiota intestinale sia l’impatto dei cambiamenti del microbiota sul metabolismo chimico e sulla suscettibilità dell’individuo. In ogni caso, sono necessari ulteriori esperimenti controllati su animali, studi clinici e ampi studi epidemiologici.

Ciò che altera l’equilibrio del microbioma:

  • Dieta.
  • Stile di vita.
  • Ambiente.
  • Stress.
  • Traumi (soprattutto infantili o durante l’adolescenza).
  • Sonno (durata e qualità).
  • Uso inappropriato di farmaci e antibiotici.
  • Metodo di allattamento infantile (naturale o artificiale) e tipologia del parto.
  • Interferenti endocrini (fumo, alcol, pesticidi, residui tossici nella plastica, OGM).
  • Consumo eccessivo di fitoestrogeni (Soia).

Conclusioni

Il microbiota intestinale può essere considerato come un vero organo endocrino.
Il sistema endocrino potrebbe essere condizionato indirettamente e direttamente dal microbiota, il quale potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nella regolazione degli ormoni sessuali e altre molecole endocrine.
Tutto questo ci porta a pensare che è necessario puntare anche su una medicina rivolta all’aspetto nutrizionale del paziente, personalizzata e adatta alle sue esigenze “batteriche”.
Approcci integrati che coinvolgano lo stile di vita e le scelte alimentari avrebbero un potenziale di prevenzione, cura e/o supporto terapeutico altissimo data la centralità della salute intestinale e dell’equilibrio ormonale.

È importante ricordare sempre che le modifiche dietetiche riescono a modulare il microbiota in pochi giorni e che questo rappresenta un potenziale terapeutico di grande rilievo, ma anche un’arma a doppio taglio quando ci improvvisiamo da soli in diete non adatte al nostro microbiota.

Ricerche nel prossimo futuro identificheranno sicuramente i batteri principali che influenzano la produzione degli ormoni.
Classi specifiche di batteri (così come altri microrganismi, funghi e virus) avranno probabilmente ruoli regolatori nel controllare i livelli di produzione di ormoni di ogni ospite.
Tutto questo potrebbe potenzialmente essere utilizzato in futuro per sviluppare nuovi trattamenti di patologie ormonali, disturbi autoimmuni collegati all’attività ormonale e perfino di stati emotivi come depressione, ansia e stress.
L’obiettivo sarà quello di riuscire a modulare il microbiota intestinale al fine di modificare i livelli ormonali assumendo una combinazione di ceppi batterici specifici attraverso preparati probiotici di futura generazione.

Tuttavia, al fine di convalidare tali approcci, i meccanismi, i ceppi batterici e l’azione di un “microbiota endocrino” dovranno essere completamente decifrati e penso che per questo non avremo tempo su questa terra per farlo al 100% perchè siamo esseri in continuo adattamento ed evoluzione “batterica”, però possiamo sempre spingerci un pò oltre e capire di più grazie alle nuove tecnologie, ricerche e scoperte scientifiche.

Il nutrizionista del futuro sarà uno specialista del microbioma intestinale e profondo conoscitore degli alimenti. La sua più grande competenza sarà quella di capire come un alimento o un probiotico può influenzare in maniera positiva o negativa il microbiota del singolo individuo per migliorare il suo stato di salute e benessere, anche a fini sportivi e di prestazione. Ognuno di noi ospita famiglie di batteri diversi e bisogna sapere come prendersene cura per farli convivere pacificamente con l’ospite (noi).

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“L’estroboloma e le patologie estrogeno-dipendenti” Luglio 2019 Francesca Maria Taormina

“Rapporto tra microbiota intestinale e ormoni sessuali” Giugno 2020 Giuseppe Chindemi